Idag, den 7:de oktober 2019, blev listan av Nobelpristagare i fysiologi eller medicin tre namn längre. William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe och Gregg L. Semenza delar priset ”för deras upptäckter av hur celler känner av och anpassar sig efter syretillgång”, en viktig pusselbit i vår förståelse av cellers maskineri.
Utan syre hade livet vi känner till på jorden inte funnits. Vi och våra celler har formats efter det faktum att denna gas utgör 20 procent av vår atmosfär, och våra cellers maskineri är beroende av den. Efter vi har tagit ett djupt andetag transporteras syret i luften genom speciella fack i våra lungor in i våra röda blodkroppar. I de röda blodkropparna finns ett protein som heter hemoglobin som ansvarar för att transportera syret runt till kroppens alla celler. I cellen används syre till åtskilliga processer, men speciellt viktigt är syre i en organell som heter mitokondrien. Där omvandlas mat och näring till användbar energi genom en reaktion som hade varit omöjlig utan syre. Under det senaste århundradet har forskare börjat förstå hur kroppen anpassar sig till höga respektive låga syrenivåer (låga syrenivåer kallas hypoxi). Exempelvis upptäckte Corneille Heymans hur ett organ, Karotiskroppen, kan läsa av blodets syrenivåer och öka eller sänka vår andningsfrekvens beroende på syrehalten. För sin upptäckt fick Heymans Nobelpriset 1938. Med tanke på hur viktigt syre är i våra celler är det betydelsefullt att undersöka hur cellerna anpassar sig till olika syrenivåer, vilket är just vad våra tre nyblivna Nobelpristagare gjorde.
Gregg Semenza och Sir Peter Ratcliffe studerade en gen som kallas EPO-genen. En gen är en bit av vår arvsmassa som fungerar som ett recept för ett visst protein. EPO-genen är ett recept för hormonet erytropoiein (EPO) som i sig bidrar till att fler röda blodkroppar bildas. Det har länge varit känt att det finns mer EPO vid låga syrenivåer, men Semenza och Ratcliffe ville veta varför låga syrenivåer leder till en ökad produktion av EPO. De upptäckte ett stort proteinkomplex som binder till EPO-genen och ökar produktionen av EPO. Komplexet fick namnet hypxoia-inducible factor (HIF). HIF är som sagt ett komplex och består i sig av två proteiner: HIF-1α och ARNT. De första pusselbitarna är hittade!
Nu visste man alltså att HIF-1α och ARNT står för den ökade produktionen av EPO, men varför finns det mer HIF-1α vid låga syrenivåer? Svaret kom från cancerforskaren William Kaelin, Jr. Kaelin studerade ett genetiskt syndrom som kallas von Hippel-Lindaus sjukdom (VHL) och som leder till förhöjd cancerrisk. Han bevisade att VHL-genen är kopplad till gener som är viktiga för cellens svar på låga syrenivåer. Genombrottet kom då Ratcliffe använde sig av Kaelins upptäckter för att bevisa att VHL behövs för att HIF-1α ska brytas ner vid normala syrenivåer (normoxi). Nu börjar vi förstå hur cellen fungerar för att anpassa sig till olika syrenivåer!
Men hur samverkar syre, VHL och HIF-1α för att HIF-1α endast ska brytas ned under normoxi? Svaret kom från både Kaelin och Ratcliffe i publikationer 2001. De visade att då cellens syrenivåer är normala fäster syreatomer till HIF-1α vilket gör att VHL känner igen och binder till det. Alltså leder normala syrenivåer till att HIF-1α bryts ned. Pusslet är lagt!
Figur hämtad från: Pressmeddelande: Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2019. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Mon. 7 Oct 2019. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/60410-press-release-swedish/
Figur: Vi ser två förhållanden: normoxi (normala syrehalter, överst) och hypoxi (låga syrehalter, underst). Överst: vid normoxi binder syre till HIF-1α. VHL känner nu igen HIF-1α och binder till det, vilket leder till nedbrytning av VHL-HIF-1α-komplexet. Underst: vid hypoxi binder inget syre till HIF-1α och det fäster sig istället till gener som betecknas HRE (hypoxi-reglerande gener) där bland annat EPO-genen sitter.
Är inte naturen vacker? Det biologiska pusslet som Kaelin, Ratcliffe och Semenza studerat är väldigt komplicerat och finslipat. Fundera över faktumet att denna mekanism pågår i din kropp just nu, snabbare än du kan tänka dig och i mikroskopisk skala i alla dina celler. Hos mig väcker det förundran, fascination och djup respekt för våra nyblivna nobelpristagare. Deras upptäckter kan användas för att behandla flera sjukdomar där syreregleringen spelar en central roll, exempelvis cancer, men de kommer också bana vägen för nya upptäckter. Ett välförtjänt grattis till William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe och Gregg L. Semenza.
Läs mer om nobelpriset i medicin 2019 här
Erik Hartman, medlem i Unga Forskare